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药厂口口声声说「研发」其实只是打假球吗:《便宜没好药?》

药厂口口声声说「研发」其实只是打假球吗:《便宜没好药?》

杰瑞米・葛林(Jeremy A. Greene)

译|林士尧 

  学名药是便宜而古老的替代药物,让人对昂贵的原厂药、新药与相关专利的价值产生质疑。如果受专利保护的新药的安全性、药效与适口性确实优于学名药,那就是真创新。不过,如果它们没有重大突破,只是把类似的药卖得更贵,那就是假创新或「模仿药」(me-too drugs)。过去半世纪以来,当「模仿药」象徵着生物医学进展的假承诺时,替代学名药(generic alternatives,译注:指化学成分与原厂药不同而药效近似的学名药,若成分和原厂相同则称为同等学名药〔generic equivalent〕;下段叙述的多种他汀类学名药即为力清之的替代学名药)则成为怀疑论者的试金石,为他们检验药物创新的真价值。

  举例来说,降胆固醇药物力清之(Livalo,学名为pitivastatin)在二○○九年获得食品药物管理局许可,它是他汀类(statins)降胆固醇药物的第八位成员;在力清之发表时,市面上已经有三种他汀类学名药(lovastatin、simvastatin、pravastatin)与一种专利即将到期的他汀类原厂药(atorvastatin)。既然有数种平价的学名药可用,新药的潜在价值就让人困惑。舆论质疑,如果它们基本上都是他汀类药物,为什幺还需要更多的模仿药?

  从历史观点来看,对模仿药的批评在某些层面上和学名药有关。美国处方药专案小组在一九六八年公开定义模仿药时,他们用这个名词质疑了原厂药的价值,如果已经有了同样疗效、只是比较旧的学名药,为什幺还要新的原厂药?专案小组的报告指出,「更多的模仿药是让药物治疗变好,还是单纯变大,这从未受过客观检验。」模仿药和学名药一样,它也挑战了仿造与创新的关係。在发明「模仿」药的过程中,仿造是创新具生产力药物的必要步骤,抑或只是浪费?

  模仿药也为学名药替代的提倡者製造了新问题。人们认定同类药物之间多少存在着可替代性(例如某种他汀类药物能替换另一种,或某种抗过敏药跟别种一样好),这就是先前章节讨论过的学名药替代原则的有力延伸。推广同疗效替代(译注:如前所述,以同样疗效分类而化学结构不同的药物进行替代)的成功与否,在不同机构、不同地点与药物种类之间有着重大差异。例如,抗过敏药或胃酸逆流药物在同分类之间可相互替换,而心血管用药或抗癌药物是否如此,争议就大得多。

  二十世纪末,在几位利益关係人将学名药的替代原则从化学相等药物延伸到化学相似药物后,学名药与模仿药的命运就开始以更具挑战性的新方式相连。模仿药的同治疗替代引发了一个重要议题,那就是生物医学知识与客体之间的连结该要多紧密或多宽鬆。要决定某个学名药能否替换模仿药,需要怎样的相等性证明与替代原则?药物在什幺情况下即使不同,也能算是够好?

  分子操作

  玛西亚.安卓(Marcia Angell)在她二○○四年的畅销书《药厂黑幕》(里严厉批评,美国药物产业把大多数的研发资源都投入了模仿药的生产。《消费者报告》则在隔年揭露,每四个食品药物管理局许可的新药中,就有三个是模仿药,不是突破性药物。许多当代观察家(其中几位还受业界资助)都同意必须做出改变,来区分真创新与假创新。即使一向支持製药产业的塔夫斯药物发展研究中心(Tufts Center for the Study of Drug Development)也建议,应该从食品药物管理局的层级开始改变;也就是说,一个新药只有比现行疗法更好,或至少比得上同类别的相似药物,它才能获准上市。

  大约半世纪前,同样的主张就已出现。一九六一年,在埃斯蒂斯.凯弗维尔提出他命运多舛的参议院第一五五二号药物产业反垄断法案时,模仿药政治便跃上新闻头条。凯弗维尔总结了历时十四个月的听证会结果,提议修订药物智慧财产权法,规定新药专利必须经过食品药物管理局或卫生教育福利部相关单位的认定,属于「真创新」而不是单纯的「分子改良」(molecular modification),才能获得许可。凯弗维尔解释,「我们的药物听证会显示,许多美国药物专利的核发是依据轻微的分子改良;在医学专业的验证下,这些药物和现行药物之间并没有药效差异。」真创新混杂在大量增加的假创新中,变得罕见而难以察觉。

  几位来自学术界的药理学家在凯弗维尔小组委员会上做证,许多所谓的神奇新药和现行药物之间,其实只存在微不足道的形式与功能差异。儘管这种过剩会让「眼花撩乱的消费者产生一种拥有众多选择的愉悦感」,模仿药在总体上带来的却是累赘与困惑。

  然而,凯弗维尔发现学者很难把他们的负面批评转译为正面言论。莫德尔不只批评药物有众多选择是「没意义」的事,他也否定「轻微的分子改良」有机会产生显着的药效改变。莫德尔的同事,也就是《药理学治疗基础》的共同作者路易.古德曼(Louis Goodman)警告,任何法律试图落实「近似的同类化学物必须证明比现行药物的药效更好,才能取得专利许可」,最后都会变得不切实际,也无法强制执行。虽然坚持新药的药效证明是完全可行的,但在轻微的分子改良中要求比较药效是行不通的。

  古德曼质疑,「首先,『分子改良』的定义是什幺?多轻微算得上轻微?」他认为,只根据药效不足以评估药物。

  如果近似的化学物没有更好的药效,但是在气味、口味与外观美感上都更能让病患接受呢?如果轻微的化学改良没有改善药效,却能让物理化学性质更稳定,更容易加入婴儿配方奶粉,有更快(或更慢)的肠道吸收,在血液中的停留时间更长,让每日服用剂量可以减少呢?专家小组要怎幺处理实用性与弹性的问题,即使它们和药效之间没什幺明确关係?

  美国战后重要的科学政策制定者凡纳尔.布希(Vannevar Bush,后来担任默克董事长)也在凯弗维尔委员会上发扬了这个观点,「我从来就不知道分子改良的意思是什幺,我也不觉得有任何人懂。」

  其他在凯弗维尔委员会上作证的专家则反对模仿药与真创新之间的对立,因为某些形式的模仿仍然是创新的必要元素。马里兰大学药理学家J.C.克兰兹(J. C. Krantz)指出,「分子操作是取之不尽的新药泉源」。分子形式的模仿是药物发展的必要过程,它确保「医师会运用他们的医术与判断,从逐渐扩大的药物供应中选出最适合病患的药物。」对克兰兹来说,分子模仿并不可耻,「正在发言的我就是一位分子操作者。十年前,我们在乙醚分子中加入氟,消除它爆炸伤害的危险,拯救了许多生命,也开启全身麻醉的新时代。不只如此,我又进一步操作这些分子,製造出六氟乙醚。这种麻醉药,不,应该说致痉挛药,它替代了电痉挛疗法,成为治疗精神病患的新选择。有了这个药,许多精神病患便能康复出院。」

  药学组织也呼应了克兰兹为分子改良宣称的临床意义。当凯弗维尔质疑药物市场上的分子改良过剩时,美国药学会理事长威廉.爱坡做出了反击,「参议员先生,我认为药师也宁愿库存更少的药品,但今天有些美国人是依赖这些分子改良药物才能活命的。」不过,从专利局、食品药物管理局到卫生教育福利部,似乎没有任何联邦机构想定义与监管「分子层次的拟似」,或区分重要与不重要的药物创新。甘迺迪政府新任命的卫生教育福利部部长亚伯拉罕.鲁比科夫(Abraham Ribicoff)同意凯弗维尔的看法,模仿药确实在药物市场上造成了某些浪费;然而他也表明,区分重要与不重要的创新并不是卫生教育福利部的权责範围。当任职于礼来药厂的製药商协会理事长尤金.毕斯利(Eugene Beesley)现身凯弗维尔委员会时,这些提案已经接近停摆。毕斯利认为,定义联邦的药效标準已经够难了,还要再设定一个标準来比较药效,这「完全不切实际」。

  自此之后,模仿药的批判几乎完全从卫生政策的论述中消失,直到詹森总统于一九六六年破格任命詹姆斯.哥达为食品药物管理局局长之后才再度出现。哥达是第一位从局外进任的局长,他誓言整顿食品药物管理局与製药产业之间过于融洽的关係。此外,哥达也是六○年代后期的知名人物,曾登上《君子》等杂誌的专题报导与电视新闻节目,拥有充分的机会向大众传达他的论点;他认为,相对于现行药物,多数新药不过是暗淡的「异构物阴影」(isomer shadows)。

  在一九六七年末一场全国广播公司《今日秀》的经典访谈中,哥达主张业界应该「放下手边的『模仿』研究」,专心投入在「真正的新药上。」哥达阐述了製药行销骗局的表层结构(superstructure),它建筑在模仿研究的基础结构(substructure)之上,「模仿研究被迫製造出新产品与现行产品之间不存在的差异,驱使药物公司推出假广告。」与前人不同,哥达声明这是食品药物管理局的责任。他表示,在食品药物管理局于一九六七年会计年度核准的八十三件新药申请中,就有六十二件是模仿药。

  哥达认为模仿和假创新与假广告相关,他还为卫生教育福利部处方药专案小组(在第六与第七章有更多讨论,本章开头也有提到)对公部门超支状况的关键调查背书,这些都在参议员盖洛.尼尔森的药物产业竞争问题初步听证会中起了推波助澜的作用。一九六九年,专案小组召集人与前卫生教育福利部副秘书长菲利普.李在美国公共电视网(PBS)的节目《处方药:价钱与危险》(Drugs: Prices and Perils)上指出,药物产业大部分的研发经费「并没有投入于寻找複杂问题的新解法,例如为冠状动脉疾病、糖尿病或关节炎研发新药,而是用来发展…『模仿药』,也就是对现行药物进行轻微的分子改良。」

  分别代表着食品药物管理局与卫生教育福利部的哥达与菲利普.李,他们的言论预告了美国卫生政策对模仿主义更广泛的批判。哥达在担任局长期间提出质疑,「总体上,药物供应的实质进步〔是〕很小,而药物广告的鉅额支出却给人大幅进步的错觉,这可能会让所有开立处方的医师以为『模仿药』是全然不同的新药。」相反地,同时间的挪威只有八百种药物在市面流通,而新药必须「〔能〕被证明比现有药物更好,也就是更安全有效」,才能获准上市。哥达认为,「如果我们仿效挪威,採纳这种相对準则,我们就可以保留研究人力与设备,专门製造能促进医学进步的药物。」

  和六○年代前期的官员不同(他们对模仿药的概念避之唯恐不及),在詹森政府「大社会计画」的新基础架构下,食品药物管理局与卫生教育福利部更愿意处理模仿药的议题。然而,他们在医药学术领域的同侪却变得更谨慎。一九六七年春天,就在听证会刚开始的头几天,盖洛.尼尔森邀请华特.莫德尔等医药改革者以分子混排(molecular shuffling)这个新术语来重新讨论模仿药的问题。莫德尔的回应提醒了我们,即使莫德尔也支持尼尔森想减少非必要药物的使用,以达到更「理性」的处方开立,学术语言对政策制定者来说时常是没有用处的。

  经过六○年代末至七○年代初的药物产业听证会辩论后,尼尔森发现他再也无法推动任何法案来打击模仿药。儘管如此,他持续进行的製药产业行销调查,仍确保模仿药议题稳定存在于药品行销的批判语言中。一九七三年,当爱德华.甘迺迪启动一系列新的药物产业调查时(透过他主持的卫生小组委员会〔Health Subcommittee〕),他首先质疑的就是「为什幺业界有这幺多的研发都集中在模仿药,而不是创新领域?」我们真的需要「五间以上的药厂生产相同的药吗?」然而,爱德华的问题能以一个熟悉的论点回答,「一九四○年起,重大的製药进步多数是透过分子改良来实现,而不是指标性的基础研究。」换句话说,模仿并没有和创新相牴触,它其实是创新的关键。

  有些医师则以个人化医疗的逻辑来为模仿药辩护。一种疗法不能适用于所有人,这是临床医学的老生常谈。某位精神科医师在尼尔森听证会上说明,模仿药能在治疗领域产生必要的变异性。当我们批评模仿药的同时,我们也要衡量这些药物「能提供医师在选择上的弹性,让他们找出最适合病患的药物。」如果没有这幺多种药效相近的药物,医师就少了为病患量身订做个人化治疗的自由。某位加州开业医师在一九七六年以〈模仿药有立足之地吗?〉为名向《私人诊疗》投书,他提到,如果没有模仿医疗,那我们拥有的就是极权医疗(totalitarian medicine);「某些极权国家只生产一种车。它的价格高得离谱,製造过程马虎,交车时间也遥遥无期。除了消费者以外,没有任何人在乎。」这些对模仿药的辩护保有席勒在十年前(或克兰兹在二十年前)的主张要点。不过,把这种同样逻辑的攻防战视为纯粹的连续现象是错误的。七○年代后期,模仿药的争论不再着重于专利系统的全面修订,而是逐渐连结美国医疗当中更具威胁性的、更崭新的相似性逻辑,也就是对「同疗效替代」的探索。

  美国医学会与製药商学会强烈抵制同疗效替代的概念,以各种方法来否决药物分类能代表疗效相等性的想法。当然,并不是所有药物分类都像第一代头孢菌素那样能自由互换。在他们重新部署以对抗同疗效替代时,国家药学理事会在另一类神奇药物中发现了站在他们阵营这方的经典範例,那就是乙型阻断剂(beta-blockers)。

  替代政治学的再现

  八○年代末,医学领域与业界的游说团体开始联手合作,共同对抗同疗效替代。美国医学会药物部(Department of Drugs)主任约翰.巴林(John Ballin)谴责同疗效替代不道德地「篡夺了医师特有的权力」;他在製药商协会的同侪杰拉德.莫辛哈夫(Gerald Mossinghoff)也表达了相同的立场。在许多观察者眼中,医药专业领域重演势力範围之争似乎在所难免。就如某份药学期刊的叙述:

同疗效互换!战线侦查完毕,主角与对手都向前线迈进。古老的复仇女神「替代」扮妆成「互换」,它们在治疗的战场上其实是相等名词。做为医药专业者,我们非常习惯向癌症宣战,与爱滋病搏斗,控制关节炎,以及轰炸受疟疾感染的丛林;因此,我们会为了这一小块健康照护的地盘顽强奋斗,也乐意在週六夜和其他专业者打得头破血流。

  类似十年前的学名药替代,美国医学会、美国药学会与製药商协会很难达成一个让药师、製造商、医师与消费者都满意的共识。不过,从六○与七○年代开始,他们的利害关係就发生了转变。在八○年代关于同疗效替代的论战中,左右局势的关键变成了生医药物之间更广泛的可互换性,例如头孢菌素与乙型阻断剂,以及专业领域的地盘之争,也就是有权力决定病患治疗选择的应该是医师?药局?还是健康照护系统本身?

  同疗效替代和学名药替代不同,后者提倡的是以同等照护为前提的成本节制逻辑,而同疗效替代则让私人与公共支付者发挥更广泛的作用,他们能建立规範或原则,来界定什幺样的药物对日常临床实务而言是「够好的」,即使这些药物并不相等。而正是同疗效替代在概念上的暧昧性,让反对者也很难定义自己在反对什幺。某位评论者在一九八八年指出,「治疗性互换的操作型定义是这场争议中的重大难题。学名药互换简单得多,它要求药品之间的化学性质、强度、剂型与生体可用率必须相等。它的主要论证牵涉的是评估生体可用率的方法学与频率。相反地,疗效相等性的意思是什幺,药师又需要什幺样的资料来做出知情决定?」治疗性相等不是单一概念,而是从「相同」到「不相同」的概念光谱。第一代头孢菌素相近到足以在某种程度上互换,乙型阻断剂就完全不行。我们不清楚其他药物会落在光谱上的什幺位置,也不晓得有谁或什幺方法能区分哪些药物「好到」足以互换,而哪些则否。

  模仿药是二十世纪后期卫生政策争论的重要部分,这些争论也延续到了二十一世纪。模仿主义这种说法通常来自业界之外的批评。确实,药厂广告很少会把药物市场的新产品宣称为年度最重要的模仿药。然而模仿药并不是一无是处,包括席勒与更早的克兰兹,他们都为模仿药辩护。讽刺的是,如果世界上没有模仿药(也就是如果每个药物分类底下都只有一种药物),我们也没有机会利用同疗效替代来节省支出。

  即使是最不信任製药产业研发程序的观察者也得承认,模仿药时常提供了某些好处。在许多的药物分类里,包括乙型阻断剂、他汀类药物、H2受体拮抗剂到头孢菌素,第一代药品不一定就是最有效或最安全的。从科技史角度,以下这个情况更为普遍:第二或第三代产品出现在新的科技领域,它们的实用度通常远大于原初的创新。科技史学者把第二波创新者称为「工匠」(tinkerers),也就是吸收并改造第一代的创新想法,让它更能被广泛接受的人。然而,科技领域也充斥着计画性报废(planned obsolescence)的情节,这些新一代产品的相对价值越来越难计算,因为它们的成本更高,带来的改进却微乎其微。模仿或许是创新的必要部分,不过,模仿也能伪装成创新,而我们几乎没有区别两者的标準。

书籍资讯

书名:《便宜没好药?一段学名药和当代医疗的纠葛》 Generic: The Unbranding of Modern Medicine

作者: 杰瑞米・葛林(Jeremy A. Greene)

出版:左岸文化

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